Image Comics tarafından yayımlanan The Walking Dead ve Invincible en çok ses getiren çalışmalarıdır. Marvel Comics tarafından yayımlanan Marvel Zombies ve en az onun kadar tartışmalı Battle Pope çizgi romanları ile de bilinir.

Kirkman ilk çizgi romanını kendisine ait olan yayın evi Funk-O-Tron’da yayınlamıştır. Çizerliğini Tony Moore’nin üstlendiği, konusunun süper kahraman parodisi üzerine kurulu olduğu bu çizgi roman Battle Pope’dir (2000).

Science Dog adında yeni bir mini seri yapacakken, Kirkman ve çizer Cory Walker, Image Comics tarafından SuperPatriot adlı çizgi romanı yapmaları için işe alınırlar. Kirkman, SuperPatriot üzerinde çalışmalarına devam ederken, E.J. Su ile birlikte Tech Jacket (2002) adında yeni bir çizgi roman yaratır. Image Comics, Tech Jacket’ı yayımlamayı kabul eder ama düşük satışlar nedeniyle 6. sayıdan sonra basımı durdurulur.

2003 yılında, Image Comics’in isteği üzerine Kirkman ve Cory Walker yeni bir süper kahraman çizgisi yakalamak için Invincible’ı yaratır. Hikâye ergenlik çağında olan bir gencin süper güçlerini keşfetmesi ve süper kahramanlık kariyerini konu alır.

Walker çizimlerinin son teslim tarihlerini karşılayamayınca yerini Ryan Ottley aldı. Invincible’ın başlamasından kısa bir süre sonra, Kirkman ve Tony Moore The Walking Dead’i yapmaya başladılar (2003). Çizgi romanı George A. Romero’nun zombi filmlerinden esinlenerek yarattılar. Moore son teslim tarihlerini karşılayamayınca 7. sayıdan itibaren yerine Charlie Adlrad geçti. Moore çizgi romanın kapaklarını çizmeye devam etti ve en popüler kapak çizerlerinden biri oldu. Ünlü yazar ve çizer Will Eisner adına verilen Eisner Award’a aday olmayı da başardı.

The Walking Dead ve Invincible hem eleştirel hem de ticari başarıya ulaştı. Kirkman Invincible’da ki başarısı sayesinde Marvel Comics’de çalışma fırsatı buldu.

Marvel Comics’deki ilk işi yeni bir Sleepwalker serisi yazmaktı fakat bu proje iptal edildi. Ama daha sonra ilk sayısı Epic Comics tarafından yayımlandı (2004). İlerleyen zamanlarda Marvel’ın en önemli yazarlarından biri haline geldi. Captain America, Marvel Knights, Jubilee, Marvel Team-Up, Fantastic Four, Marvel Zombies, Ultimate X-Men ve Phil Hester ile birlikte yarattığı Irredeemable Ant-Man gibi çizgi romanlar da yazdı.

Paramount Pictures, Invincible’ın haklarını satın aldığını açıkladı ve filmin senaryosunu yazmayı da yine Kirkman’a bıraktı.

Kirkman ve çizer Jason Howard, Image Comics için The Astounding Wolf-Man adında, Free Comic Book Day’in bir parçası olacak yeni bir seri yaptılar.

Kirkman’ın Image ortak kurucularıyla birlikte üzerinde çalıştığı iki tane daha projesi bulunmaktadır. Bu projeler, Rob Liefeld ile birlikte Marvel Comics için yaptıkları Killraven ve Todd McFarlane ile birlikte Image Comics için yaptıkları Haunt’dur.

Temmuz 2008 de Kirkman’ın Image Comics’in ortaklarından biri olduğu açıklanmıştır.​